Кломифен цитрат /Клостилбегит, Кломид и др./
Greenblatt 1961г. установява, че кломифенът има стимулиращ ефект върху яйчниците.
U.S. Food and Drug Administration през 1967г. приема Кломифенът, като безопасен и ефективен медикамент за лечение на инфертилитет.
Трифениловхлоретиленов дериват
Стероидна конфигурация, която има сходна структура с Естрадиола.
Рацемична смес от 2 стереоизомера – Cis-clomiphene и Trans-clomiphene.
Екскретира се с фецеса основно
Има дълъг плазмен полуживот и се открива в серума до 30 дни след приема.
Механизъм на действие на кломифена
СС се свързва с естрогеновите рецептори в хипоталамуса и хипофизата и блокира Естрогеновата негативна обратна връзка.
СС стимулира повишеното отделяне на гонадотропин-рилизинг хормон от хипоталамуса и съответно LH и FSH от хипофизата.
По-високите нива LH /променено FSH:LH отношение/ често водят до нарушения в овулаторния процес и по-късна овулация.
Нивата на гонадотропините намаляват бързо след спиране на кломифена и се покачват отнова преди овулацията.
СС е антагонист на естрогеновите рецептори.
СС няма кортикотропна, прогестагенна, андрогенна или анти-андрогенна активност.
Индикации за лечение с кломифен
Ановулация /липса на овулация/.
Олигоменорея и аменорея, които отговарят на лечение с прогестерон с отпадно кървене.
Относителни индикации са пациентки с идиопатичен стерилитет, лутеална недостатъчност и ин витро за стимулиране на няколко фоликули за развитие.
Контраиндикации за лечение с кломифен
Хипогонадотропен хипогонадизъм /клас WHO I/
Яйчникова киста, суспектна за злокачественост.
Алергия към СС.
Чернодробно заболяване /хепатит, цироза/.
Неефективност на медикамента при предхождащо лечение.
Напреднала възраст на жената.
Приложение на кломифена
5 дневен прием /стимулира отделяне на гонадотропини само за този период след това нивата на ФСХ и ЛХ падат независимо от продължаване на приема/.
От 5-ия ден/блокира физиологичното спадане на ФСХ нивата/ и стимулиране на монофоликуларна овулация
От 2-ия ден стимулира по-ранна и по физиологична овулация
50 мг/дн. е началната доза и води до 50% от бременностите.
Резултати след лечение с кломифен
СС индуцира овулация в мнозинството от жените /до 90%/.
СС обаче е ефективен в реализиране на бременност при около половината от случаите.
Това се дължи на анти-естрогенните ефекти на СС.
Причини за неефективност на кломифена
Антиестрогенен ефект върху цервикалната слуз и ендометриума.
Намаление на маточния кръвоток.
Редуцирана синтеза на плацентарен протеин 14.
Субклинични спонтанни аборти.
Нарушен тубарен транспорт.
Увреждане на яйцеклетката.
Странични ефекти на кломифена
Топли вълни /10%/, подуване на корема и дискомфорт/5%/, гадене и повръщане/2%/.
Напрежение в гърдите /2%/.
Зрителни смущения/скотоми, светкавици и др./ и главоболие, които са бързопреходни/1,5%/.
5% многоплодни бременности, по правило близнаци.
Употреба над 12 месеца води до повишен риск от яйчников карцином.
Ароматазни инхибитори /Фемара/
Инхибират ароматазата, цитохром Р450 ензим, най-важният етап за синтеза на естрогени.
Блокира се конверсията на андрогени в естрогени
Не се повлиява адреналната кортикостероидна генеза, алдостероновата или тироидната синтеза.
Приложение имат 3-та генерация / без значими странични ефекти/.
Letrozole и Anastrozole /тип 2 , нестероидни аналози на андростендиона/.
Орален прием с 48 часа плазмен полуживот, позволяващ еднократно дневно приложение.
Странични ефекти на ароматазните инхибитори
Болки в костите/20%/ и в гърба/17%/.
Горещи вълни /18%/.
Гадене /15%/.
Задух /14%/.
Наблюдават се по правило при продължителна употреба /постменопаузални жени с рак на гърдата/.
Индукция на овулацията с ароматазни инхибитори
От 3-ия ден стартова доза 0,5 мг Femara/ Letrozole дневно за 5 дни.
Първото клинично изпитване за индукция на овулацията с Letrozole при PCOS установява 75% овулация и 25% бременности.
Letrozole няма анти-естрогенов ефект в сравнение с кломифен цитратът.
Ефективност на ароматазните инхибитори
Мета-анализ на 6 контролирани рандомизирани проучвания не установяват статистически значима разлика между кломифен и летрозол за индукция на овулацията и pregnancy rate при PCOS.
Приложението при ин витро и КОХС намалява значително дозата на използваните гонадотропини без намаляване на шансовете за бременност.
При мъже намалява ефективно естрадиола и нормализира ерекцията и сперматогенезата.
Тератогенност на ароматазните инхибитори /аномалии при бебетата/
Доказана при животни.
Абстракт на Biljan и сътр. – повишена честота на сърдечни и костни аномалии.
Novartis/фармацефтичната компания, която го произвежда/ препоръчва да не се използва за забременяване /не е безопасен/.
Последващите проучвания не установяват по-голяма честота на конгениталните аномалии.
Приложението на ароматазните инхибитори
Относително ограничено поради липсата на големи изпитвания, доказващи по – добра ефективност от кломифена.
Не са лицензирани за приложение в България за индукция на овулацията и КОХС и са “of label”.
Страх на пациентите и клиницистите от евентуална тератогенност .
poor responders /пациентки с почти изчерпан яйчников резерв/ – най-често.
Метформин
Намалява инсулиновата резистентност и хипергликемията
Прилага се широко при диабет тип 2 и при повишена инсулинова резистентност.
Прилага се при PCOS в дози 1500мг-2500мг/дн. в комбинация с диета, редукция на тегло, повишена физическа активност.
Метформин – ефективност при PCOS
Меtformin – 29% ovulation, 8,7% pregnancy, 7,2% live birth rate.
Clomiphene – 49%ovulation, 23,9% pregnancy, 22,5 % live birth rate.
Clomiphene + Metformin – 60% ovulation, 31% pregnancy, 26,8% live birth rate.
Metformin – индикации
Кломифен-резистентни /незабременели след кломифен/ пациентки.
PCOS с обезитет и нарушен глюкозен толеранс.
При КОХС и IVF намалява статистически значимо риска от OHSS при PCOS, без да повишава успеваемостта.
Някои проучвания доказват намаляване на честота на спонтанните аборти, най-вероятно поради корекция на хипергликемията.
Метформин – странични ефекти поради чревната хипергликемия
Диария – 53%.
Гадене и повръщане – 25,5%.
Подуване на корема – 12%.
Астения – 9%.
Абдоминален дискомфорт – 8%.
Главоболие – 5,7%.
Постепенно отшумяват и се започва с постепенно покачване на дозата.
Човешкият хориален гонадотропин /hCG/
hCG и LH имат сходна гликопротеинова структура /обща алфа-субединица и сходна бета-субединица, с която се свързват с общи рецепторите/.
Функция на hCG и LH е да индуцират овулация и да поддържат лутеиновата функция.
hCG – тригер на овулацията при КОХС
hCG води до лутеинизация на гранулозните клетки и превключване на синтез на прогестерон.
Мейоза и матурация на яйцеклетката
Овулация и отделяне на овоцита 36 – 40 часа след инжектиране.
Тези процеси се осъществяват ако фоликулите са достигнали определени размери и гранулозните клетки – рецептори.
hCG – недостатъци
Плазменият полуживотът на hCG e много по-дълъг от този на LH /3 пъти/.
10 дни след приложението на hCG до 10% от първоначалната доза може да се установи в организма.
Дългият плазмен полуживот на hCG стимулира жълтите тела да отделят супрафизиологични нива естрадиол и прогестерон.
Супрафизиологичните нива на хормони водят до нарушаване на имплантацията и ранни спонтанни аборти.
Дългият плазмен полу-живот на hCG е основният фактор за развитието на ранния OHHS.
Късната овулация на малките фоликули може да доведе до развитие на многоплодна бременност.
hCG – дозировка и ефективност
Уринарен hCG / Choriomon, Pregnyl/ 5000 и 10 000 IU s.c. са еднакво ефективни.
2000 IU e много малка доза.
5000 IU е с по-малък риск от OHSS.
Рекомбинантен hCG 250 /Ovitrelle/ микрограма е ефективен колкото 5000 IU уринарен hCG.
Рекомбинантен hCG 500 микрограма е по-ефективен, но с 3 пъти по-висок риск от OHSS.
Разлики в уринарните и рекомбинантните продукти
При уринарните hCG дозировката и ефективност варират в зависимост от нивата на гликозилиране, биологичната ефективност, антитела и др.
Уринарните препарати често водят до локални кожни реакции.
Пептиди на човешките приони са открити в уринарните препарати.
Гонадотропини – история
1927 – Ascheim и Zondek откриват в урината на бременни гонадотропен фактор.
1947 – Piero Donini, химик, Serono, Rome екстрахира hMG от урината на жени в менопаузата.
1950 – Pergonal, първият уринен екстракт, съдържащ равни количества FSH и LH, одобрен за клинично приложение.
1961 – първата бременност с Pergonal.
Човешки менопаузални гонадотропини
Съдържат равни количества 75 IU FSH и 75 IU LH in vivo биоактивност.
hMG препаратите съдържат 5 различни FSH-изоформи и 9 LH-изоформи /Cook/.
1 ампула 75 IU hMG може да съдържа между 60 IU и 90 IU FSH.
Това определя различния яйчников отговор
Съдържат протеини – трансферин, урокиназа, имуноглобулини, епидермален растежен фактор и др.
причина са за болка и за кожни алергични реакции и образуването на антитела.
Установени са пептиди на човешките приони и евентуален риск от трансмисия на болестта на Кройцфелд-Якобс.
Високо-пречистени FSH препарати
Моноклонални антитела, които се свързват селективно с LH.
Идеята е да се прилат при случаи, когато има високи ендогенни LH /PCOS/.
Metrodin HP
Fostimon
Рекомбинантни човешки гонадотропини
Гените за FSH /без LH/ се трансфектират в безсмъртни клетъчни линии на китайски хамстери /Chinese hamstеr ovary/.
Serono синтезира първият рекомбинатен продукт- follitropin alfa/ Gonal F 1988г. и той от 1995 е на европейския пазар.
Organon лицензира 1996г. folitropin beta/ Puregon.
Merck Serono по същата технология синтезира рекомбинатен hCG /Ovitrelle/ и рекомбинантен LH /Luveris/.
Рекомбинантните продукти са подложени на стриктен контрол относно качество, съдържание на гонадотропините, вирусна и бактериална контаминация
Corifollitropin Alfa/ Elonva
Дълго действаща FSH молекула с C-терминален пептид / 7 дни/.
Еднократно приложение 100/150 mcg в зависимост от BMI/60кг, еквивалентна на 150/200 IU recFSH/daily.
Еднократно приложение и действие за 7 дни и стандартен протокол с антагонист.
Висок риск от OHSS при добра ефективност.
Безопасност на гонадотропините
1160 бебета родени след лечение с гонадотропини – 63 деца с аномалии.
21/1000 големи малформации, 33/1000 малки малформации.
Рискът от малформации не се различава от този в общата популация.
Гонадотропините не са тератогенни.
hMG versus recFSH
Последните метаанализи установяват, че уринарните гонадотропини са малко по-ефективни с по-голям брой бременности и по-висок live birth rate. Повечето автори приемат, че това се дължи на LH активността.
Рискът от OHSS не се различава.
Индивидуализиране на яйчниковата стимулация
Яйчниковият резерв – AFC, anti-Mullerian hormon, FSH, E2
Възраст
BMI
PCOS
Доза при предшестваща КОХС.
Анамнеза за OHSS.
Тютюнопушене.
Ендометриоза .
Оптимизиране на яйчниковата хиперстимулация
Стартиране на стимулация при Естрадиол < 50 pg/ml и прогестерон < 1,4 ng/ml /доказват хипофизарната даун регулация и липса на персистенция на corpus luteum./
Добавяне на LH при дефицит – LH < 0,5 /често при приложение на Депо-агонист, високи дози от антагониста/.
Замразяване на ембрионите при покачване на прогестерона над 1,6 ng/ml при индукция на овулацията за аспирация
Мониториране на яйчниковия отговор при КОХС
Ултразвукова фоликулометрия.
Ултразвуково измерване на дебелината на ендометриума.
Изследване на серумните нива на естрадиола.
Перифоликуларен power Doppler на кръвотока.
Триизмерен ултразвуков скен на фоликулите.
Трансвагиналният ултразвук – основен метод
Определя яйчниковия резерв/ AFC/ и открива poor responders и hyperresponders.
Мониторира хипофизарната даун регулация.
Началната доза може да се оптимизира след 5-6 дни стимулация.
Проследява фоликуларната матурация и времето за приложение на hCG
Оптимизиране на шансовете за бременност при малък риск от OHSS
5 ден от стимулацията нивата на Естрадиола 150 – 300 pg/ml са оптимални.
6 ден от стимулацията нивата на Естрадиола 300 – 850 pg/ ml са оптимални.
При по-ниски стойности на естрадиола дозата на гонадотропините трябва да се увеличи.
При по-високи нива на Е2 дозата трябва да се намали.
При много по-високи стойности – CANCEL!!!
ИНДУКЦИЯ на овулацията
Средни диаметри на водещите 2 – 3 доминантни фоликули 17мм /антагонист/ и 18мм /агонист/.
Естрадиол – 200-300 pg/ml за един зрял фоликул /Е2 > 1300pg/ml средно/.
Ендометриум – трилинеарен, тип М, с диаметър над 9 мм.
