Отдавна се знае, че затлъстяването и диабет тип 2 са свързани с повишен риск от рак. За диабет тип 2 връзката е особено изразена по отношение на рака на панкреаса, карцинома на дебелото черво и карцинома на млечната жлеза. Знае се също така, че инсулинът може да стимулира растежа на ракови клетки от млечна жлеза в клетъчни култури. Много студии изучават връзката между сигналните пътища на инсулина и инсулино-подобния растежен фактор и неопластичните процеси обусловена от свързването с рецептора за IGF-1.
Връзката между злокачествените заболявания и захарния диабет е сложна и хетерогенна, като комбинацията от двете заболявания се среща по-често при възрастното население. От друга страна диабетът е независим рисков фактор, който увеличава смъртността от рак, след като диагнозата вече е поставена. Останалите фактори, които имат значение са затлъстяването и по-малката честота на провежданите мамографии при жени с диабет.
Вероятно роля имат и хипергликемията, хиперинсулинемията и начина на живот. Лечението, което води до повишено освобождаване на инсулин, може да повиши риска от рак.
Връзката между затлъстяването и злокачествените заболявания е обусловена от няколко фактора като засилената ароматазна активност, повишената продукция на естрогени, повишената андрогенна синтеза от яйчниците и на намалените нива на SHBG, които имат директен пролиферативен и антиапоптотичен ефект върху епителните клетки в ендометриума и млечните жлези. Повишените нива на лептин и лептин-рецепторното ниво водят до стимулиране на пролиферацията на неопластични клетки в дебелото черво и ендометриума. От друга страна, свръхпродукцията на инфламаторни цитокини – TNFα, IL-6, IL-1 и PAI-1 също имат отношение към засилените пролиферативни процеси. Целта на едно скорошно проучване е да направи обзор на епидемиологичните проучвания, които описват връзката между диабета, затлъстяването и злокачествените заболявания, експерименталните изследвания при животни и някои терапевтични подходи, които подлежат на разработване. Резултатите сочат, че инсулинът, IGF-1 и IGF-2, както и рецепторът за IGF-1 имат отношение към туморогенезата.
Инсулиновата резистентност, която е характерна за захарен диабет тип 2, също допринася за повишения риск от неоплазми. Това е демонстрирано чрез животински модел, който изследва тежка инсулинова резистентност и развитие на захарен диабет, но без затлъстяване. Така затлъстяването не модифицира (променя) ефекта от други фактори. Установено е, че не-хиперинсулинемичните мишки развиват тумори с един фокус след туморна присадка, докато хиперинсулинемичните мишки развиват по-разпространени и агресивни тумори. Лечението с експериментален инсулинов рецептор (тирозин-киназен инхибитор) потиска туморния растеж. Така авторите стигат до извода, че ендогенната хипергликемия, като че ли е важен фактор за генезата на тумори.
Митогенният ефект на инсулина при инсулинова резистентност и хиперинсулинемия се свързва с активиране на IGF-1, който има 80% хомоложност с инсулиновия рецептор, но и по-потентна митогенна активност. При хиперинсулинемия се наблюдава супресия на IGF-1-свързващите протеини (IGF-BP-1 и 2), което повишава нивата на свободния IGF-1. Многобройни ракови клетки имат повишено инсулин-рецепторно ниво с предимно експресия на изоформа А на тези рецептори, с което се активира предимно митогенен ефект. Митогенната активност се повишава и чрез пострецепторни молекулярни механизми.
В едно популационно-базирано канадско кохортно проучване при 10 309 пациенти, започващи терапия с метформин или СУП, със среден период на проследяване от 5,4 години, се установява, че пациентите с диабет тип 2, които са изложени на действието на СУП или екзогенен инсулин, имат значително по-висока смъртност, свързана със злокачествени заболявания, в сравнение с пациентите, приемащи метформин (4,9% /162 от 3 340/ за СУП, 3,5% /245 от 6 969/ за метформина и 5,8% /84 от 1443/ за инсулина). Не е изяснено дали този повишен риск се дължи на негативния ефект на СУП и инсулина или на протективен ефект от страна на метформина или пък е резултат на фактори, които не са взети под внимание в хода на проучването. Подобни резултати са получени, обаче, и в контролирано проучване, проведено в Шотландия, което предполага, че употребата на метформин е свързана с намален риск от злокачествени заболявания. В духа на тези наблюдения нови експериментални данни сочат, че метформинът е АМФ-киназа зависим растежен инхибитор на злокачествените клетки при карцином на млечната жлеза.
