Връзка между саркоидоза и лечение с IFN

1
Добави коментар

Представяне на клиничен случай и литературен обзор

 

Саркоидозата (СД) е хронична системна болест, характеризираща се с образуването на неказеифициращи грануломи, която по правило засяга предимно белия дроб, но може да доведе до нарушена функция на всички органи и системи. Етиологията ѝ засега остава неизвестна. В основата на патогенезата на болестта стои усилен имунен отговор спрямо един или няколко неизвестни антигенни стимули – инфекциозни агенти, микобактерии, фактори на околната среда, автоантигени1.

Мултиплената склероза (МС) е хронична възпалителна демиелинизираща болест на ЦНС с все още неизвестна етиология2,3. Счита се, че в основата ѝ стои автоимунен отговор към неизвестен антиген, произхождащ от миелина или други структури на централната нервна система (ЦНС)2. По тази причина за лечение на МС се използват имуномодулаторни средства, като интерферон (IFN) β20. Със зачестилото прилагане на IFN терапия през последните години, нарастват и съобщенията в литературата за СД, свързана с употребата на IFN4.

Жена на 45 г., непушач, без данни за експозиция на вредни фактори на работната среда. През 2004 г. по повод намалено зрение на дясно око е установен ретробулбарен неврит, третиран с кортикостероиди с пълно възстановяване на зрението. След лечението е проведено МРТ-изследване на глава с данни за хиперинтензни огнища на демиелинизиращ процес. Два месеца по-късно по повод оплаквания от изтръпване и слабост в долните крайници и чести императивни позиви за уриниране, започнали 4-5 дни след прекарана вирусна инфекция, е хоспитализирана в неврологично отделение. Поставена е диагнозата множествена склероза – церебро-спинална форма с ремитентен ход, долна централна парапареза, сетивни нарушения от проводников тип (дистално от Th8), тазово-резервоарни нарушения. Проведено е лечение с methylprednisolon 250 mg i.v. в низходяща дозова схема, антистенокардин и невробекс с добър ефект — обратно развитие на сетивните нарушения и пирамидната симптоматика. Пациентката е преценена като подходяща за лечение с рекомбинантен интерферон – β1а (Rebif-44®) по схема 44 µg през ден подкожно.

От 2004 г. до 2015 г. пациентката редовно приема назначеното лечение с интерферон. Проведени са няколко контролни МРТ-изследвания на глава — без данни за прогресия на измененията и белези на активност на множествената склероза. През този период няма оплаквания от страна на дихателната система. (сн. 1).

 

Снимка 1. Рентгенография на гръден кош на пациентката от 2005 г., проведена по друг повод, без патологични изменения.

 

По повод предстоящо оперативно лечение на калкулозен холецистит е направена конвенционална рентгенография на бял дроб, на която се установяват уголемени хилуси и дребно-петнисти лезии двустранно в белодробния паренхим (сн. 2). Следва КТ на гръден кош, потвърждаваща и уточняваща установената находка – уголемени паратрахеални лимфни възли с диаметър до 16 mm и увеличени бронхопулмонални лимфни възли двустранно, наличие на множество дребнонодуларни находки в горни и средни белодробни дялове, проследяващи се предимно по хода на съдово-бронхиалните снопове и по хода на фисурите (сн. 3). Пациентката е хоспитализирана в Клиника по белодробни болести на ВМА за диагностично уточняване.

 

 

Снимка 2. Рентгенография на гръден кош, показваща наличие на множество дребнопетнисти засенчвания, разпространени дифузно в двете белодробни полета.

 

 

Снимка 3. КТ на гръден кош – множество дребно-нодуларни лезии в белодробния паренхим, предимно по хода на съдово-бронхиалните снопове с предимно апикално разположение.

 

Пациентката няма патологични отклонения в соматичния статус, освен лека палпаторна болезненост в дясно подребрие. Патологичните отклонения от лабораторните изследвания включват: Hb – 119 mg/L, кр. захар 6,2 mmol/L, урея 2,9 µmol/L. Останалите биохимични показатели са в норма, включително и нивото на калций в 24-часова диуреза. ТКТ (Манту) – анергичен. ФИД — лек обструктивен вентилаторен синдром: ФЕО1 2,06 L, 79,5%; ФЕО1/ФВК – 46,66%. ЕхоКГ — лекостепенна митрална инсуфициенция. При пациентката няма засягане на сърдечно-съдовата система и очите.

В нашата клиника се проведе бронхоскопско изследване, при което се установи  нормална едноскопска находка. Взети са 4 броя трансбронхиални щипкови биопсии – от 3-ти, 5-ти и 8-ми сегменти вляво. Хистологичното изследване установява наличие на множество групирани (като „щамповани“) ненекротизиращи епителоидно-клетъчни грануломи с разпръснати сред тях гигантски клетки тип Лангханс и околна груба колагенизация (сн. 4). При съпоставка с образните изследвания и липса на клинични изяви на друга грануломатоза (туберкулоза, микози, берилиоза) се прие диагноза торакална саркоидоза.

 

 

Снимка 4 (а,б). Препарат от бял дроб, НЕ, 4а – х 4; 4б – х 20. Множество сгрупирани, като „щамповани“ ненекротизиращи епителоидно-клетъчни грануломи с разпръснати сред тях гигантски клетки тип Лангханс и околна груба колагенизация.

 

След дехоспитализацията от Клиниката по белодробни болести е извършена холецистектомия. Хисто­логичното изследване на отстранения жлъчен мехур не показа засягане от СД, но при изследването на резециран лимфен възел, разположен около ductus cysticus се установи наличие на множество „щамповани“ ненекротизиращи епителоидно-клетъчни грануломи, като при СД (сн. 5). Хистологичното изследване на установените макроскопски по време на оперативната интервенция белезникави плоски лезии по повърхността на черния дроб не показва убедителни морфологични данни за саркоидоза на черния дроб (необилна хронична възпалителна инфилтрация, огнищна макровезикуларна стеатоза, огнищно грануломоподобна лезия с иглеста аморфна материя, хистиоцитна възпалителна реакция и периферна фиброза, която на серийните срези се изчерпва). Останалите коремни органи са без макроскопски данни за засягане от грануломатозен процес.

След клинично обсъждане се реши да не се провежда кортикостероидно лечение поради липса на белодробни симптоми и засягане на животозастрашаващи функции. След обсъждане с водещите лечението на МС невролози, лечението с IFN се прекрати поради липса на рецидиви на болестта. На 3-ия месец от спирането на IFN лечение пациентката е планирана за контролни изследвания — рентгенография на гръден кош и функционално изследване на дишането.

 

Снимка 5. Препарат от абдоминален лимфен възел, НЕ, х 10. Множество „щамповани“ ненекротизиращи епителоидно-клетъчни грануломи, разположени сред лимфна тъкан.

 

 

Abdi et al. описват през 1987 г. първия случай на белодробна СД при пациент, лекуван с IFN-β за бъбречно-клетъчен карцином5. От тогава досега в литературата са публикувани много случаи, предполагащи връзка между СД и лечение с IFN при пациенти с различни болести – бъбречно-клетъчен карцином, хематологични злокачествени болести, хепатит6.

В обзор на Hoffmann et al. от 1998 г. се съобщава за 5% честота на СД в кохорта от 60 пациенти с хроничен хепатит С, лекувани с IFN-α7. Sharma в свой обзор от 2005 г. открива в англоезичната литература 34 случая на СД, предизвикана от IFN, като само при 2 тя е била установена преди интерфероновото лечение8. През 2006 г. Goldberg et al. установяват в англоезичната медицинска литература 60 случая на СД при пациенти, лекувани с рекомбинантен IFN-α за различни състояния – хроничен хепатит С, хепатит В, лимфопролиферативни и други хематологични болести9. Hurst и Mauro представят един случай на СД, развила се на фона на или след лечение с IFN-α и рибавирин по повод меланом10. Petousi и Thomas (в свой обзор по проблема IFN лечение – СД) установяват само два случая на СД, предизивикана от лечение с IFN-β5,11,12. Администрацията по храни и лекарства на САЩ (Food and Drug Administration, FDA) публикува в електронония си сайт 83 случая на СД, изявила се след началото на лечението с Rebif-44®13 за периода 2005 – 2013 г. Alazemi и Campos, анализирайки 65 случая на СД, предизвикана от IFN, установяват, че възрастта на изява на болестта е по-голяма от обичайната за първичната СД. От разгледаните 65 случая те откриват само 3, при които СД е предизвикана от лечение с IFN-β, при останалите е било приложено лечение с IFN-α, основно за хроничен хепатит С. Според Alazemi и Campos вероятно честотата на СД, предизвикана от IFN, е по-висока поради коварната ѝ изява — често пъти болните не обръщат внимание на симптомите, които са сходни с тези, описвани като странични ефекти на IFN: кашлица, обща слабост, фебрилитет, артралгия, болки по мускулите и костите, главоболие, депресия8,14,15.

Petousi и Thomas представят случай на първична изява на СД при 30-годишна жена, лекувана за МС с 44 µg IFN-β три пъти седмично в продължение на 5 месеца. Пациентката започва да се оплаква от болки по мускулите и ставите, лесна умора, фебрилитет, втрисане, тахикардия. На образните изследвания се установява двустранна консолидация на белодробния паренхим. Проведени са няколко курса на антибиотично лечение за пневмония с незадоволителен ефект. Диагнозата СД е поставена чрез фибробронхоскопия. Хистологичното изследване на трансбронхиалната биопсия е показало наличието на неказеифициращи грануломи. Въпреки спирането на IFN лечение, оплакванията на пациентката продължават и е назначено лечение със стероиди с добър отговор – обратно развитие на рентгеновите изменения в рамките на 4 седмици. Кортикостероидният курс е продължил 6 месеца в намаляващи дози, като през този период не е установена нова изява на СД11.

По наши данни в българската научна литература за първи път се описва клиничен случай на СД, индуцирана от интерфероново лечение. Според направената от нас литературна справка развитието на СД след или по време на лечение с IFN-β е рядко усложнение8,11,13,14. При описаните в англоезичната литература случаи на СД, предизвикана от IFN, обикновено се касае за хора на възраст, по-голяма от обичайната за изява на СД, което отличава нашата пациентка (болестта е диагностицирана на 45 г.). В представения от Petousi и Thomas случай също се касае за млада жена (30 г.), лекувана с IFN-β за МС. При нея 5 месеца след стартирането на IFN лечение са наблюдавани болки по мускулите и ставите, лесна умора, фебрилитет, втрисане, тахикардия, които са сходни със страничните ефекти на IFN лечение8,11. В кратката характеристика на продукта Rebif-44® като единствена нежелана реакция от страна на дихателната система е посочена диспнеята, окачествена като нечеста16. В представения от нас случай СД е без клинична изява, рентгенологичните промени са установен случайно по повод предстояща холецистектомия. За аналогично развила се безсимптомна СД при пациенти, лекувани с IFN, съобщават Alazemi и Campos в свой анализ по проблема14. При описания от нас клиничен случай установените на КТ лимфаденомегали и дребнонодуларни сенки в паренхима са сходни с описаните промени при другите пациенти със СД, предизвикана от IFN6,8,10,14. В представения от Petousi и Thomas случай са били налице данни за двустранна консолидация на белодробния паренхим, поради което е било проведено лечение за пневмония с антибиотици без ефект11.

Абдомоналното засягане от СД, установено в представения от нас клиничен случай, е не рядко усложнение на болестта. Gezer et al. установяват, че увеличените поради засягане от СД лимфни възли, разположени в региона на жлъчния мехур, могат да предизвикат усложнения като остър холецистит или механичен иктер, а засягането на стената на жлъчния мехур от СД може да доведе до развитие на подостър или хроничен холецистит17. В представения случай поводът за търсене на медицинска помощ е изразен болков синдром поради обострен хроничен калкулозен холецистит. Установените саркоидни грануломи в лимфен възел, разположен около ductus cysticus показват разпространение на саркоидния процес в абдоминалната област. Това не е установено при другите представени случаи на СД, предизвикана от IFN. Описани са белодробна и кожна форма на болестта и един случай на невросаркоидоза6,8,10,11,14. Лабораторните изследвания и данните от физикалния преглед не показват промени в жлъчния обмен от застоен тип. Тъй като останалите коремни органи не са засегнати от СД, установяването на саркоидни грануломи в един абдоминален лимфен възел не наложи промяна в предприетото от нас терапевтично поведение.

Описаните в литературата случаи, както и нашият клиничен случай, са потвърдени с хистологично изследване — наличие на ненекротизиращи епителоидно клетъчни грануломи. Белодробното засягане от СД, установено при нашата пациентка, не е необичайно. По данни на Alazemi и Campos в 70% от пациентите със СД, предизвикана от IFN, се касае за белодробна форма на болестта14. При повечето от тях функционалните белодробни изследвания не са показали отклонение от нормата, както е в представения от нас случай14. Във всички описани в литературата случаи на СД, предизвикана от IFN, терапевтичното поведение след поставянето на диагнозата е било различно (вкл. кортикостероидна терапия), но винаги е съобразявано с основното състояние, налагащо IFN лечение. Данните от литературния анализ показват, че обикновено след спиране на лечението или намаляване на дозата на IFN се установява обратно развитие на саркоидните промени в рамките на 3 до 6 месеца6,8,10,11,14. Аналогично е и предприетото от нас поведение – въздържане от кортикостероидно лечение и предложение за промяна/намаляване на дозата на IFN терапията.

Усиленият възпалителен отговор е общ за патогенезата на двете болести. При СД постоянното присъствие на неизвестните засега антигени активира антиген-представящите клетки (АПК), основно макрофаги и дендритни клетки, които отделят медиатори на възпалението — интерлевкин (IL)-12, IL-15 и туморен некротизиращ фактор алфа (tumor necrosis factor-α, ТNF-α)14. Тези цитокини активират и поляризират СD4+ Т-лимфоцитите (ЛИ) към Тh-1 хелперен тип имунен отговор, характеризиращ се със секретирането от Тh-1 ЛИ на интерферон-гама (IFN-γ) и IL-214,18. Тези клетки поддържат активирането на АПК и Тh-1 ЛИ чрез други медиатори – IL-2, IFN-γ и IL-8, като по този начин създават порочен кръг, водещ до образуването на грануломи19,20. Саркоидните Т-ЛИ са устойчиви на апоптозата (програмираната клетъчна смърт), което допринася за натрупването на възпалителни клетки в белодробния паренхим, поддържането на възпалението и развитието на грануломите, дължащо се на свръхекспресията на р21 протеина, опосредствана чрез IFN-γ21-24. ТNF-α, се отделя от алвеоларните макрофаги, които са основните АПК при СД. Заедно с IFN-γ създават условия за поддържането и прогресирането на възпалението при пациентите с хронична СД18. Тh-2 подтипа СD4+ Т-ЛИ също учавстват във формирането на възпалителния отговор при СД. Те отделят IL-4 и IL-10. IL-4 е ко-фактор за пролиферацията на редица клетъчни линии, като фибробластите например. IL – 10 притежава противовъзпалителни и имунорегулаторни свойства. Той потиска производството на възпалителни цитокини и хемокини и блокира Т-клетъчния отговор към специфични антигени18.

В патогенезата на МС участват вроденият и придобитият иминитет. Вроденият имунитет играе основна роля в стартирането и прогресията на МС чрез Т- и В- ЛИ25. Придобитият имунен отговор се задейства от представянето на специфичен антиген на Т-ЛИ от АПК. В-ЛИ след взаимодействие с Т-ЛИ произвеждат антитела срещу представените от АПК антигени3. Дендритните клетки, които са основни АПК, взаимодействат с СD4+Т- ЛИ в ЦНС26,27. Те стимулират регулаторните Т-клетки да произвеждат инхибиторни цитокини, като IL-10 и тъканен растежен фактор-бета (tissue growth factor-β, TGF-β)28. С узряването си, дендритните клетки поляризират СD4+ Т-ЛИ да се диференцират в Th-1, Th-2 или Th-17 фенотипи. Th-1 стимулират възпалението, а Th-2 го потискат чрез цитокините, които отделят. Th-17 са нов подвид СD4+ Т-ЛИ, произвеждащи IL-17, IL-21, IL-22 и IL-26. Те, подобно на Th-1, стимулират възпалението при МС. Регулаторните СD4+ Т-ЛИ учавстват в патогенезата на МС като регулират Th-1, Th-2 и Th-17 клетките3. Интерферон-бета (IFN-β), който е сред основните медикаменти, използвани за лечението на МС, усилва СD4+ Т-клетъчна функция29.

IFN представляват група гликопротеини, играещи важна роля в регулирането на противовирусните и антипролиферативните отговори на имунната система на организма-гостоприемник14. Описани са за първи път от Isaacs и Lindenmann през 1957 г., и са наречени от тях „интерферони“ (англ. interfere – намесвам се), защото се намесват във вирусната репликация30. IFN притежават разнообразни биологични ефекти — стимулират активността на клетките естествени убийци (natural killer cells, NK), регулират Т-клетъчния имунитет, промотират синтезата на цитокините и активират макрофагите като отговор на вирусната инфекция31. Клинично се използват три типа IFN. IFN-α и IFN-β, класифицирани като клас I, произвеждат се от повечето нуклеарни клетки и имат сходен спектър на действие и споделят сходни рецептори14. IFN-γ, който е единственият представител на клас II, се произвежда от определени клетъчни линии (Т-лимфоцити и NK), притежава различни биологични ефекти, които оказва чрез специфична за него рецепторна система4. Първият използван за клинични проучвания IFN е бил IFN-α – в средата на 80-те години на ХХ век14.

Рекомбинантните IFN (α и β) се използват като имуномодулатори в лечението на различни състояния, като вирусни инфекции (хепатит В и С), злокачествени болести (лимфопролиферативни нарушения, бъбречно-клетъчен карцином, меланом). IFN-β се използва основно за лечението на МС11. IFN-γ се използва за лечение на грануломатозни болести и за контролиране на идиопатична белодробна фиброза8. Разнообразните имуномодулаторни ефекти на екзогенно въведените в организма IFN са причина за нарушенията в баланса между автотолерантност и автоимунност. Приложението на IFN терапия се свързва и с някои странични ефекти, които се развиват при една трета от пациентите през първия месец от лечението и включват неспецифични симптоми като кашлица, обща слабост, фебрилитет, артралгия, болки по мускулите и костите, главоболие, депресия8,15. Наблюдават се и автоимунни реакции – лупус, хемолитична анемия, тироидит, ревматоиден артрит, идиопатична тромбоцитопенична пурпура, моноклонална гамопатия, неспецифична полиартропатия8,15. Съобщенията за белодробна токсичност на IFN са редки — при по-малко от 1% от пациентите15,32. Някои автори съобщават за развитие на облитериращ бронхиолит – организираща пневмония и белодробни инфилтрати и еозинофилия след лечение с IFN-α и IFN-β33,34. Някои от описаните автоимунни състояния са били в субклинична фаза и лечението с IFN е довело до изявата им. При други пациенти IFN лечение е причинило de novo изява на болестта8. Повечето от наблюдаваните автоимунни реакции са били след лечение с IFN-α, като съобщаваната в литературата честота варира между 4 и 19%14,15,35. От друга страна, в проучване на Verdun et al. със 156 пациента, лекувани с IFN-β, е установено, че въпреки новооткритите автоантитела при 9 от пациентите, при никой от тях не е била установена клинична изява на автоимунната болест36. Не са установени странични ефекти при лечение с IFN-γ37,38.

Патофизиологията на СД, предизвикана от IFN, е нясна, но усилването на Тh-1 имунния отговор от IFN вероятно има основно значение (фиг. 1)14,39. Екзогенно въведените IFN-α и IFN-β активират макрофагите in vitro. IFN-α стимулира производството на IFN-γ, намалява активирането на Тh-2 ЛИ, повишава експресията на mRNA, кодираща IL-12, и заедно с него води до диференциация на Тh-1 ЛИ и до повишаване на производството на съответните цитокини. Рибавиринът, нуклеотид, добавян към IFN-α за лечението на хроничен хепатит, усилва отговора на Тh-1 ЛИ чрез увеличаване производството и екпсресията на IL-12 mRNA, чрез увеличаване продукцията на IFN и TNF-α и чрез намаляване на отговора на Тh-2 ЛИ. Комбинирането на IFN-α с рибавирин, водещо до усилване на Тh-1 имунния отговор, може да е причина за свръхусилен грануломатозен отговор8.

 

 

Фигура 1. Възможен механизъм на предизвикване или обостряне на саркоидоза от IFN-α4.

 

Th-1 имунният отговор, стоящ в основата на патогенезата на СД и характеризиращ се със свръхпродуция на IFN-γ, ТNF-α, IL-12 и IL-18, е причината за съществуването на асоциации между СД и някои имунологични състояния, като общия вариабилен имунен дефицит (common variable immune deficiency, CVID), HIV-инфекция, лечение с Тh-1 промотиращи агенти40. Marzouk et al. показват, че приложението на IFN-α, IFN-γ и IL-2 се свързва с първоначална или повторна изява на СД41. IFN-β, който се използва за лечение на МС и притежава едновременно Тh-1 и Тh-2 промотиращи ефекти, също може да доведе до изява на СД40.

В своя анализ Alazemi и Campos установяват, че при пациентите времето от появата на първите симптоми до диагнозата е различно — средно 34 седмици. Симптомите наподобяват страничните ефекти от лечение с IFN — лесна умора, загуба на телесно тегло, обща отпадналост, анорексия, което обяснява забавянето на диагнозата. В 40 до 50% от пациентите освен описаните конституционални симптоми са наблюдавани и респираторни — задух, кашлица, обикновено не- или слабопродуктивна. Само при 4 пациента диагнозата СД е била поставена след рутинен преглед, без наличието на симптоми. Белите дробове са били засегнати в 70% от случаите, като на образните изследвания най-често са установявани увеличение на медиастиналните лимфни възли и интерстициални белодробни инфилтрати (съответно в 66% и 41% от случаите). Функционалните тес­тове в повечето случаи не са показали отклонение от нормата, с изключение на леко снижение на дифузионния капацитет на белия дроб за въглероден оксид14.

Внимателният анализ на патогенезата на двете болести (МС и СД) показва ролята на IFN като свързващо звено между тях. Чрез своето имуномодулаторно действие те активират макрофагите, стимулират производството на IFN-γ, ТNF-α, IL-12 и IL-18 и диференциацията на Т-ЛИ в Тh-1 клетки. По този начин IFN стимулират Тh-1 клетъчния имунен отговор, който е ключов за развитието на СД и МС. По тази причина връзката между СД и лечение с IFN-β и IFN-α трябва винаги да се има в съображение, особено когато при пациентите се развиват симптоми от страна на дихателната система и/или кожни лезии6,10,11. За сигурната диагноза СД е необходима комплексна оценка на клиничните симптоми, хистологичната картина, показваща наличието на неказеифициращи грануломи в биопсираните тъкани и изключване на други причини, които могат да доведат до подобни промени14.

 

Литература

Moller D.R. Etiology of sarcoidosis. Clin Chest Med 1997; 18: 695–706
Wu G.F., Alvarez E. The immuno-pathophysiology of multiple sclerosis. Neurol Clin 2011; 29(2): 257-278
Loma I., Heyman R. Multiple Sclerosis: Pathogenesis and Treatment. Current Neropharmacology 2011; 9: 409-416
Antoniou K.M., Ferdoutsis E., Bouros D. Interferons and their application in the diseases of the lung. Chest 2003; 123: 209-16
Abdi E.A., Nguyen G.K., Ludwig RN., et al. Pulmonary sarcoidosis following interferon therapy for advanced renal cell carcinoma. Cancer 1987; 59: 896-900
Hurst E.A., Mauro T. Sarcoidosis Associated With Pegylated Interferon Alfa and Ribavirin Treatment for Chronic Hepatitis C. Arch Dermatol 2005; 141: 865-868
Hoffmann R.M., Jung M.C., Motz R., et al. Sarcoidosis associated with interferon-alpha therapy for chronic hepatitis C. J Hepatol 1998; 28: 1058–1063
Sharma O.P. Interferon-induced Granulomatous Lung Disease. JJSOG 2005; 25: 87-89
Goldberg H.J., Fiedler D., Webb A., et al. Sarcoidosis after treatment with interferon-alpha: a case series and review of the literature. Respir Med 2006; 100: 2063–2068
Pelletier F., Manzoni P., Jacoulet P., et al. Pulmonary and Cutaneous Sarcoidosis Associated with Interferon Therapy for Melanoma. Cutis 2007; 80: 441-445
Petousi and Thomas: Interferon-β-induced pulmonary sarcoidosis in a 30-year-old woman treated for multiple sclerosis: a case report. Journal of Medical Case Reports 2012 6:344
Bobbio-Pallavicini E., Valsecchi C., Tacconi F., Moroni M., Porta C.: Sarcoidosis following beta-interferon therapy for multiple myeloma. Sarcoidosis 1995; 12: 140–142
http://www.fda-reports.com/rebif/reaction/sarcoidosis/
Alazemi S., Campos M.A. Interferon-Induced Sarcoidosis. Int J Clin Pract 2006; 60(2): 201-211, available at: http://www.medscape.com/viewarticle/525536_print
Okanoue T., Sakamoto S., Itoh Y., et al. Side effects of high-dose interferon therapy for chronic hepatitis C. J Hepatology 1996; 25: 283–291
Rebif-44®, кратка характериситка на продукта, предоставена от «Мерк България» ЕАД на ИАЛ
Gezer N.S., Başara I., Altay C., et al. Abdominal sarcoidosis: cross-sectional imaging findings. Diagn Interv Radiol DOI 10.5152/dir.2014.14210
Semenzato G., Bartoli M., Brunetta E., Agostini C.. Immunology and pathophysiology, pp: 49-63. In: Drent M, Costabel U. Sarcoidosis. 2005, DOI: 10.1183/1025448x.erm3205, ISBN (electronic): 978-1-904097-88-4, available at: http://erspublications.com
Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) adopted by the ATS Board of Directors and by the ERS Executive Committee, February 1999. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 736-55
Moller D.R., Forman J.D., Liu M.C. et al. Enhanced expression of IL-12 associated with Th1 cytokine profiles in active pulmonary sarcoidosis. J Immunol 1996; 156: 4952-60
Stridh H., Plank A., Gigliotti D., Eklund A., Grunewald J. Apoptosis resistant bronchoalveolar lavage (BAL) fluid lymphocytes in sarcoidosis. Thorax 2002; 57: 897-901
Xaus J., Cardo M., Valledor A.F., et al. Interferon gamma induces the expression of p21 waf-1 and arrests macrophage cell cycle, preventing induction of apoptosis. Immunity 1999; 11: 103-113
Xaus J., Comalada J., Cardo M., et al. Decorin inhibits macrophage colony-stimulating factor proliferation of macrophages and enhances cell survival through induction of p27 (Kipl) and p21 (Waf1). Blood 2001; 98: 2124-2133
Xaus J., Besalduch N., Comalada M. et al. High expression of p21 Waf1 in sarcoid granulomas: a putative role for long lasting inflammation. J Leukoc Biol 2003; 74: 295-301
Gandhi R., Laroni A., Weiner H.L. Role of the innate immune system in the pathogenesis of multiple sclerosis. J. Neuroimmunol 2009; 221: 7-14
Becher B., Bechmann I., Greter M. Antigen presentation in autoimmunity and CNS inflammation: how T lymphocytes recognize the brain. J Mol Med 2006; 84: 532 [PubMed: 16773356]
Greter M., Heppner F.L., Lemos M.P. et al. Dendritic cells permit immune invasion of the CNS in an animal model of multiple sclerosis. Nat Med 2005; 11: 328 [PubMed: 15735653]
Kasper L., Shoemaker J. Multiple sclerosis immunology: The healthy immune system vs. the MS immune system. Neurology 2010; 74: S2-S8
de Andres C., Aristimuno C., de las Heras V, et al. Interferon beta-1a therapy enhances CD4+ regulatory T-cell function: an ex vivo and in vitro longitudinal study in relapsing-remitting multiple sclerosis. J. Neuroimmunol 2007; 182: 204-211
Isaacs A., Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1957; 147: 258-67
Baron S., Tyring S.K., Fleischmann WR Jr, et al. The interferons. Mechanisms of action and clinical applications. JAMA 1991; 266: 1375-83
Conlon K.C., Urba W.J., Smith J.W., et al. Exacerbation of symptoms of autoimmune disease in patients receiving alpha-interferon therapy. Cancer 1990; 65: 2237-2242
Ferriby D., Stojkovic T.: Clinical picture: bronchiolitis obliterans with organising pneumonia during interferon beta-1a treatment. Lancet 2001; 357: 751
Hoffmann S.D., Hammadeh R., Shah N.: Eosinophilic pneumonitis secondary to pegylated interferon alpha-2b and/or ribavirin therapy. Am J Gastroenterol 2003; 98: S152
Ronnblom L.E., Alm G.V., Oberg K.E. Autoimmunity after alphainterferon therapy for malignant carcinoid tumors. Ann Intern Med 1991; 115: 178-83
Verdun E., Isoardo G., Oggero A. et al. Autoantibodies in multiple sclerosis patients before and during IFN-beta 1b treatment: are they correlated with the occurrence of autoimmune diseases? J Interferon Cytokine Res 2002; 22: 245-55
Veys E.M., Menkes C.J., Emery P. A randomized, double-blind study comparing twenty-four-week treatment with recombinant interferon-gamma versus placebo in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1997; 40: 62-8
A controlled trial of interferon gamma to prevent infection in chronic granulomatous disease. The International Chronic Granulomatous Disease Cooperative Study Group. N Engl J Med 1991; 324: 509-16
Goldberg H., Fiedler D., Webb A., et al. Sarcoidosis after treatment with interferon-α: A case series and review of the literature. Resp Med 2006; 100: 2063–2068
Moller D.R. Rare manifestations of sarcoidosis, pp: 233-250. In: Drent M, Costabel U. Sarcoidosis. 2005, DOI: 10.1183/1025448x.erm3205, ISBN (electronic): 978-1-904097-88-4, available at: http://erspublications.com

Marzouk K., Saleh S., Kannass M., Sharma O.P. Interferon – induced granulomatous lung disease. Curr Opin Pulm Med 2004; 10: 435-440