Токсикокинетиката при екзогенните отравяния отразява взаимодействието между токсичните вещества и организма. Тя включва два вида явления:
движение и метаболизъм на токсичния агент – път на постъпване и разпределение;
биотрансформация и елиминиране – промени в организма, причинени от отровата и нейните метаболити;
Токсикокинетиката се състои от 3 стадия: начален /резорбтивен/, хематогенен и органо-целуларен. През тези етапи на придвижване на отровата взаимодействието между организма и токсичното вещество се обуславя от физико-химичните му свойства и пропускливостта на клетъчните мембрани.
Основните механизми, по които става взаимодействието на токсичната нокса и организма са резорбционни, транспортни, разпределителни, метаболитни, биотрансформационни, елимина-ционни.
А. Начален резорбтивен стадий – това е стадия на проникване на отровата в организма през определен входен участък. Възможни входящи врати са:
а) храносмилателна система – предимно през устата;
б) дихателна система – през носна лигавица и лигавица на дихателните пътища;
в) кожа – интактна, увредена или ранева повърхност;
г) конюктиви – при течни или газообразни отрови;
д) пикочен мехур – при инстилация на токсичен медикамент;
е) генитална лигавица при жените – при опит за прекъсване на бременност с токсични вещества;
ж) парентерална входна врата – при охапване или убождане от отровни животни, при инжектиране, при убождане от отровни растения;
При различните пътища на проникване са налице различни форми на взаимодействие на отровата със структурите на входния участък като основен процес на проникване е резорбцията.
Резорбтивния стадий е зависим от физичните и химичните свойства на отровата и пропускливостта на клетъчните мембрани на ниво входна врата.
Отровите с голяма химческа активност оказват локален иритативно-корозивен ефект, прониквайки през епитела на лигавицата или кожата, т.е. започват проявите на токсодинамиката.
1. Резорбция в храносмилателния тракт. Определя се от следните фактори:
химични и физични свойства на отровата – липотропните вещества /алкохоли, халогенирани въглеводороди/ и веществата с кисели свойства /барбитурати/ се резорбират по-добре в стомаха, докато веществата със слабо алкални свойства /хинин, атропин/ имат по-слаба резорбция; в чревния тракт – обратно; основния механизъм на проникване на отровата от храносмилателния тракт в кръвта е простата дифузия, поради което нейонизираните вещества преминават по-лесно;
доза на погълнатата отрова;
химична реакция на стомашния и чревния сок;
съдържание на храна в стомаха и червата – забавя резорбцията на отровата или видоизменя нейните свойства /напр. при наличие на тлъсти храни резорбцията на липотропните отрови се засилва/;
тонус на стомашната и чревната стена и чревна перисталтика – повишената перисталтика с повръщане и диария ограничава резорбцията; стомашната и чревна пареза с атония на стените им води до увеличаване на резорбцията;
проницаемост на стомашно чревния епител;
промени в кръвообръщението на стомашна и чревна лигавица – при хиперемия и повишен кръвен ток – повишена резорбция; при шок – понижена резорбция;
2. Резорбцията през дихателната система. Зависи от следните фактори:
физични и химични свойства на отровата – в зависимост от тях отровата може да проникне в кръвта по 2 начина:
~ през лигавицата на дихателните пътища – преминават отрови, които влизат във взаимодействие с основните съставки на лигавичния секрет /вода и алкални соли/ и образуват с тях нови съединения, които преминават през епитела на лигавицата /химически активни прахообразни отрови/;
~ през алвеолната стена – преминават химически неутралните токсични газове /СО, въглероден двуокис и др./ в непроменено състояние, които достигнали определена концентрация в алвеолите, проникват през алвеоларния епител в капилярната стена по законите на осмозата и дифузията. Това преминаване става на принципа на разликата в парциалните налягания на газове в алвеоларния въздух и в кръвта;
концентрация на отровното вещество във вдишвания въздух – високата концентрация предполага повишена абсорбция;
обем и интензивност на дишане по време на престоя в обгазената среда /при усилено дишане се наблюдава повишено преминаване на отровата от алвеоларния въздух в кръвта/;
дисперсионни свойства на газообразната отрова – способността и да образува с водата, белтъците или алкалните съставки на лигавицата нови вещества, които да действат като нови агенти /напр. при отравяне с хлор се образува солна киселина/;
3. Резорбция през кожата. Определя се от следните фактори:
липотропност и степен на йонизация на отровата – отрови с липотропни свойства и малка степен на йонизация проникват по-интензивно през клетките на епидермиса и дермата като след това се задържат в подкожните мастни депа; поради слабата васкуларизация на депата отровата бавно преминава през съдовата стена в кръвта, поради което се задържа продължително време в депата;
размер на подкожните мастни депа – при по-пълни хора по-голямо количество от отровата попада в подкожните мастни депа и в резултат на това интоксикацията е с по-продължително протичане;
васкуларизация на контактния кожен участък – по-добре васкуларизираните кожни участъци пропускат по-бързо отровата /кожата на окосмената част на главата, хиперемирани поради механично триене участъци/;
4. Резорбция през лигавиците.
През лигавицата на влагалище, матка, ректум се резорбират токсични вещества вложени там с лечебна цел, с цел аборт и др. Степента на резорбция е голяма поради богатото кръвоснабдяване на лигавицата.
При някой интоксикации в начален резорбтивен стадий освен резорбция се извършва и биотрансформация на отровата и увреждане на организма в областа на проникването. Това увреждане възниква при действието на вещества с голяма химическа активност и е пропорционално на тази активност. При тези случаи токсикокинетиката завършва в зоната на входната врата и клиничната картина се обуславя главно от настъпилите в нея увреждания /натриева основа, сярна киселина и други/.
Б. Хематогенен стадий – през него се извършва проникване на отровата от входната врата в хуморалната среда, т.е. този стадий обхваща взаимодействието на отровата с кръвта.
В този стадий се извършват два основни процеса:
Транспорт и разпределение на отровата, които са общи за всички видове екзогенни нокси;
Хемотоксичен ефект – специфичен само за отрови с определени химични свойства, с афинитет към кръвните съставки;
За транспорта и разпределението на отровите в кръвта голямо значение има начинът на смесването им с кръвните съставки. Наблюдават се следните форми на смесване:
Една част от проникналата отрова е несвързана с плазмените протеини; само тази свободна фракция може да премине през капилярната стена и да се включи в процесите на разпределение;
Друга част се свързва с плазмените протеини в токсо-протеинни комплекси, които не могат да преманат през капилярната стена и клетъчните мембрани; в тези комплекси връзката между отрова и протеин е с различна лабилност и подлежи на дисоциация; Всяка една екзогенна нокса се свързва с определен вид плазменни протеини. Например металите се свързват с глобулините, медикаментите с албумините, мастноразтворимите отрови с липопротеините;
Разпределението на отровата се извършва по следния начин:
Една част от несвързаното токсично вещество преминава през съдовата стена в екстравазалната течност, така че съществува равновесие в количеството на свободното токсично вещество от двете страни на съдовата стена;
Поради метаболизирането и елиминирането на отровата от екстравазалното пространство това равновесие се нарушава и за да се възстанови настъпва постепенна дисоциация на токсо-протеиновите комплекси и освобождаване на нови количества несвързано токсично вещество в кръвта; оттук можем да направим извода, че в зависимост от лабилността на връзките в токсо-протеиновия комплекс продължава и токсичния ефект в организма.
Установени са и екзогенни отрови, които имат изразен хемотоксичен ефект. Това са вещества с определени химични свойства и с изразен афинитет към кръвните съставки Hb и Er /СО/. С хемотоксичния ефект завършва токсикокинетиката на проникналата в кръвта отрова.
По време на този стадий се извършва отчасти и биотрансформация на отровата, транспортиране до съответния орган и депониране на различни места.
При дехидратация и хипопротеинемия рязко се увеличава степента на интоксикация поради това, че нараства концентрацията на екстравазалната несвързана фракция.
В. Органо-целуларен стадий.
През този стадий се извършват метаболитни процеси, а именно биотрансформация, елиминиране и кумулация на екзогенната нокса. Отровата преминава от хуморалната среда към съответния орган, към който проявява избирателна токсичност. Тя се свързва с определени участъци от липопротеиновата клетъчна мембрана и образува комплекси с тях, след което прониква вътреклетъчно. По този начин се нарушава баланса между несвързаната със серумните протеини отрова в интра- и екстравазалното прострастнво, което води до разграждането на нови токсопротеинови комплекси в капилярите. Създават се нови количества несвързана с плазмените протеини отрова, която преминава в екстравазалното пространство и води до по-нанатъшно и по-тежко увреждане на органните структури и организма.
През този стадий се осъществява токсодинамиката на отровното вещество на ниво ефекторен орган или органи с болестни промени в тях и отражение върху функцията на целия организъм. Тази интрацелуларна токсична агресия се дължи на:
фиксиране на токсичната нокса към химиорецепторите на ензимните групи или други компоненти на цитоплазмата и осъществяване на взаимодействие с тях;
разкъсване на мембраните на клетъчните органели /митохондрии, лизозоми и др./;
разстройване на белтъчния синтез в рибозомите;
нарушение на синтезата на АТФ;
Клетката е едно от основните пространства, в което се осъществява агресията на отровите и техните метаболити. На токсично въздействие се подлагат клетъчните мембрани, органелите, клетъчното ядро и цитоплазмата. Всички тези промени водят до нарушение в нормалния биохимичен статус и физиологични функции на клетката. Клетъчната смърт е краен резултат от химичното поражение, докато тъканното увреждане варира в широки граници. То зависи от вида на тъканта и от степента на увреждането /епителната тъкан и черния дроб притежават големи регенеративни способности, но нервната тъкан не подлежи на регенерация/. Някой химични ефекти се изразяват чрез генетични дефекти в соматичните клетки.
1. Биотрансформация на екзогенната отрова – сбор от процеси, чрез които екзогенните нокси се подлагат на химични изменения от живия организъм. Молекулата на получените метаболити се различава съществено от изходното вещество. Целта е постъпилите в организма ксенобиотици да се превърнат в по-хидрофилни метаболити, чиято способност да преминават през биологичните мембрани е намалена. В резултат на това се ограничава отлагането им в тъканите и се увеличава екскрецията им с урината и през червата.
На трансформация не подлежат много малък брой ксенобиотици – благородни газове, силни киселини и основи и др., докато има химични вещества, които попаднали в организма метаболизират напълно до крайните продукти на обмяната – въглероден диоксид и вода /алифатни спиртове/.
Биотрансформацията бива 2 вида: спонтанно протичаща и ензимна. Първата се състои в спонтанно разграждане на екзогенната нокса при физиологични условия. По този начин метаболизират малък брой ксенобиотици. Ензимната протича с участието на различни ензими. Основна част от биотранформацията се извършва в специализирани клетъчни структури като най-голямо значение имат хепатоцитите в черния дроб, но тя може да протече и в други органи /бъбреци, бял дроб, черва/.
При някои от токсичните нокси тя започва още в началния стадий на токсикокинетиката и се изявава през всички следващи етапи.
Биотрансформацията води до намаляване на токсичните свойства на отровата. Затова ензимите, които участват в нея се наричат детоксикиращи /превръщат екзогенната отрова в по-безвредни метаболити/. Но е възможен и т.нар. “летален синтез”, при който метаболитните продукти са по-токсични от изходните съединения /метилов алкохол – метаболизира до силно токсичен формалдехид и мравчена киселина/.
Ензимната биотрансформация протича в 2 фази:
Първата фаза включва реакциите окисление, редукция, хидролиза; при тях се прибавят функционални групи към молекулата на отровата:
~ окисление – извършва се в микрозомите на хепатоцитите под действието на редокс-система от ензимни групи с участието на цитохром Р450, флавопротеини и др. Извършват се следните видове окислителни реакции:
хидроксилиране – в молекулата на отровата Н атом се замества с ОН група;
N – оксидиране – към N атом на аминни съединения се прибавя О;
дезаминиране – от молекулата на екзогенната нокса се отнема аминна група и се заменя с О атом;
сулфоксидиране – към серния атом в молекулата на отровата се прибавя О атом;
десулфиране – серния радикал в молекулата на отровата се заменя с О атом;
~ редукция – извършва се от ензими в микрозомите на хепатоцитите, които участват в анаеробни реакции и съдържат НАДФ;
~ хидролиза – участват ензими като естераза, амидаза и др.; при тази реакция в молекулата на отровата се образува нова СООН- /карбоксилна/ група;
Втората фаза на биотрансформацията включва главно реакции на конюгация; това са биосинтезни реакции и за тяхното протичане е необходима енергия; ензимите, които участват са трансферази – те прехвърлят върху молекулата на ксенобиотика активирани остатъци от обмяната на веществата; реакциите на конюгация се раазделят в 2 групи:
~ към първата група спадат:
глюкуронизация – конюгация с глюкуронова киселина и глюкозиди; извършва се основно в черен дроб с участието на ензима глюкоронилтрансфераза – получените метаболити /глюкорониди/ са водоразтворими и се елиминират чрез урината и жлъчката;
сулфатиране – синтез на сулфатни естери; катализатори на реакцията са сулфотрансферазите, които пренасят неорганични сулфати до ОН група на ксенобиотиците;
метилиране и ацетилиране;
~ към втората група спадат:
синтез на хипурова киселина;
синтез на орнитурова киселина;
конюгация на глутамин;
2. Елиминиране на екзогенната отрова и нейните метаболити – осъществява се главно през бъбречните структури и в по-ограничена степен – през бял дроб, храносмилателен тракт и др. структури на организма.
Елиминиране през бъбреците – осъществява се благодарение на 2 вида процеси:
~ осмоза и дифузия, които са възможни благодарение на разликата в концентрацията на токсичната нокса в кръвта на бъбречните кръвоносни съдове и урината в съответните структури на нефрона;
~ елиминиране с участие на ензимните системи в клетките на нефрона;
Елиминиране през белите дробове – елиминират се главно токсични вещества и техните метаболити, които са под форма на летливи газове, и в кръвта са в свободно състояние /алкохоли/; чрез дифузия те се отделят през алвеоларната стена поради разликата в парциалното налягане на отровния газ в кръвта и в алвеоларния въздух;
Елимиринане през храносмилателния тракт – извършва се по два начина:
~ преминаване на отровата и нейните метаболити от капилярното кръвообращение / чрез жлезите на лигавицата заедно с техните секрети/ главно в чревния лумен и в много слаба степен в стомаха;
~ преминаване в жлъчния сок и по жлъчните канали в червата;
Една част от излъчената отрова се изхвърля с фекалиите, друга се резорбира отново в червата.
Други пътища на елиминиране
~ през кожата – с потта;
~ през слюнчените жлези – със слюнката;
~ през млечните жлези – с млякото при кърмачки;
~ през плацентата в плода – при бременост;
Описаните процеси на елиминиране се обуславят от химичната природа на токсичното вещество и състоянието му в кръвта. Колкото по-слабо йонизирана е ноксата в кръвта, по-голяма концентрацията на свободната част на отровата и колкото са по-лабилни връзките в токсопротеинните комплекси, толкова е по-значителен и размерът на елиминиране на отровата.
3. Кумулация на отровата – това е свойството на химичните вещества при повторно въздействие върху организма да усилват токсичния си ефект. Тя бива 2 вида:
Материална – в определени тъкани се натрупва токсичното съединение като образува депа; тази кумулация се осъществява главно в мастни тъкани, костен мозък и др. От създадените депа токсичните агенти при определени условия нахлуват в организма и причиняват рецидиви на интоксикацията /при нахлуване на големи количества/ или увреждат определени клетъчни структури и допринасят за възникване на имунни компоненти / при нахлуване на малки количества/;
Функционална – натрупват се ефектите на токсичното вещество;
Кумулацията се измерва количествено с т. нар. коефициент на кумулация:
под 1 – свръхкумулация;
от 1 до 3 – изразена кумулация;
от 3 до 5 – умерена кумулация;
над 5 – слабо изразена кумулация;
Г. Възстановителен стадий – обуславя се от окончателното елиминиране на отровата от организма и възстановяване на функционалните и структурни промени. При някой отравяния този стадий може да продължи месеци и години. През този стадий може да се прояви и т.нар. постинтоксикационен синдром, който за всяка интоксикация има характерни особености, проявени в ЦНС, периферната НС, бъбреците, черен дроб и др.
